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El descubrimiento de una enfermedad

CIENCIA     |    NEUROCIENCIAS    |    08/01/2014

Un elevado porcentaje de encefalitis, afecciones inflamatorias del cerebro, son de origen desconocido, lo cual dificulta tanto el diagnóstico como su tratamiento. Descubrimientos recientes apuntan no obstante a respuestas autoinmunes. Josep Dalmau, investigador de IDIBAPS en Barcelona, lidera la investigación a escala internacional. Sus aportaciones han sido claves para definir una nueva categoría de enfermedades.

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Universidad de BuffaloXavier Pujol Gebellí

Se estima que el 65% de todas las encefalitis, incluidas las víricas y bacterianas, tienen en realidad un origen desconocido. Y lo que es peor, al no tener un diagnóstico preciso, su tratamiento, cuando se salda con éxito, no siempre es posible explicar por qué ha funcionado.

Seis años atrás, no obstante, una parte de la historia de estas afecciones cerebrales que cursan con un proceso inflamatorio, empezó a reescribirse. Josep Dalmau, neurooncólogo por entonces en la Universidad de Pensilvania, trazó una primera conexión entre unos pocos enfermos con un cuadro clínico más que similar. Fueron tan solo cuatro pacientes, pero en todos se manifestaron graves pérdidas de memoria, dificultades extremas para el aprendizaje y alteraciones psiquiátricas que variaban entre la psicosis, la paranoia o la agitación extrema.

El descenso al detalle molecular reveló una importante merma de la plasticidad sináptica, así como alteraciones en algunos receptores neuronales críticos en procesos cerebrales básicos. Pasaría aún un tiempo, pero la acumulación de casos y posteriores análisis permitieron ver que los receptores recibían el ataque de anticuerpos. Se había probado el origen autoinmune y con él, se describió una nueva categoría de enfermedades. El número de casos identificados sigue creciendo. Y Josep Dalmau, enrolado desde hace tres años en el IDIBAPS de Barcelona, sigue siendo la referencia internacional en este campo.

Cuestión de anticuerpos

La investigación se centró inicialmente en los receptores NMDA, asociados al glutamato, uno de los neurotransmisores más abundantes del sistema nervioso central. Probablemente, como señala Dalmau, son los más estudiados en neurociencia por su abundancia y por su relación en procesos esenciales como el aprendizaje o la memoria, además de la plasticidad sináptica, indispensable, entre otras funciones, para la maduración y establecimiento de conexiones funcionales.

Habitualmente, este tipo de receptores actúan en respuesta al glutamato. Cuando algo interfiere en su acción, pueden aparecer patologías graves como la epilepsia o algunos mecanismos de muerte neuronal. Ese algo, como se ha visto en los últimos años, puede ser el ataque del propio sistema inmune.

La alta conexión internacional de la que gozan hoy en día los científicos de todo el mundo ha permitido acumular casos y sobre todo evidencias del ataque de anticuerpos a los receptores NMDA. Pero también contra receptores GABA o AMPA, además de otras proteínas de superficie neuronal. Hasta el momento se han descrito una docena de respuestas de este tipo o, lo que viene ser lo mismo, 12 variantes de lo que se está denominando encefalitis autoinmune, la nueva enfermedad. En conjunto, se estima que representan el 4% de todas las encefalitis reportadas, aunque la proporción podría ser mayor a medida que progresen las investigaciones.

Origen equívoco

“Una de las complicaciones habituales en cáncer son los síndromes paraneoplásicos”, relata Dalmau, enrolado durante una decena de años en el prestigioso Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y otros tantos en la Universidad de Pensilvania. Muchos de ellos, prosigue, son inmunomediados. “Un tumor expresa proteínas que están de forma habitual en el sistema nervioso; el sistema inmunológico ve estas proteínas como extrañas y las ataca de modo que se producen respuestas cruzadas que afectan tanto al tumor como al sistema nervioso”

El estudio de este tipo de respuestas en pacientes oncológicos convirtió al Memorial Sloan Kettering Cancer Center en centro de referencia en la década de 1980, al tiempo que, años más tarde, abriría la puerta a observar procesos similares en enfermos para los que no era posible detectar ningún tipo de tumor asociado. En su especialidad, y salvo excepciones, “los síndromes paraneoplásicos se destapan ante el médico cuando el paciente presenta problemas neurológicos”, explica el neurooncólogo. Con la aparición de los síntomas, el especialista tiende a pensar que hay un tumor escondido, pero no siempre es así. “Los síntomas se manifiestan haya o no alguna forma de cáncer asociada.”

Una docena

Los síntomas son variopintos y dependen, en buena medida, del mecanismo molecular. En esencia, la nueva categoría de enfermedades podría describirse como un mecanismo de autoinmunidad contra receptores y otras proteínas de superficie neuronal. Y aunque cambie el nombre del receptor o de la proteína, en todos los casos pueden detectarse anticuerpos que van dirigidos contra uno u otro y, con el paso del tiempo, ver como empiezan a formarse estos mismos anticuerpos en el cerebro.

Aunque los hay de específicos en función del receptor, el paciente sufre una evolución progresiva y relativamente rápida en la que pueden observarse pérdida de memoria, graves dificultades para el aprendizaje, psicosis que pueden llegar a ser graves, ansiedad y otros efectos debidos a la alteración de la plasticidad sináptica. Entre los receptores están los de tipo NMDA, AMPA o GABA. Hasta el momento, hay 12 receptores o proteínas identificados, lo que define otras tantas enfermedades.

“Alguna de estas enfermedades era desconocida o recibía otros nombres”, detalla Dalmau. Es el caso de alguna encefalitis o de enfermedades a las que se atribuía un origen psiquiátrico y para las que se está viendo una raíz autoinmune. Se presenta en personas jóvenes, alrededor de los 20 años y parece ser más frecuente en mujeres. Descubierta en sus fases iniciales, la enfermedad llega a ser irreversible. En caso contrario puede desembocar en la muerte.



Fuerte impacto

Los descubrimientos liderados por Dalmau, primero en la Universidad de Pensilvania y más tarde en Barcelona, llevan copando espacios destacados en las principales revistas científicas de neurología y también en medios generalistas de gran difusión como el New York Times o el Washington Post. No en vano, gracias a ellos está siendo posible reclasificar enfermedades a menudo mortales cuyo diagnóstico entrañaba una enorme dificultad, además de haber establecido un nuevo método diagnóstico y, lo que es aún más relevante, haber podido definir una terapia eficaz para al menos el 80% de los casos. La inmunoterapia y la eliminación de anticuerpos mediante técnicas de recambio plasmático logran por el momento los mejores resultados.

En España el descubrimiento de la nueva categoría de enfermedades ha pasado un tanto desapercibidas, algo que ha sorprendido un tanto a Dalmau. El mejor reconocimiento, admite, no es tanto el mediático como el profesional. Y este está siendo posible, sobre todo, “gracias a internet”. “Hoy en día cualquier profesional puede consultar o comunicar aspectos básicos y obtener información para el diagnóstico y tratamiento de esta nueva categoría de enfermedades”.





Excelencia Severo Ochoa

Logos colaboradores julio 2014

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