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Excelenciencia

El mecanismo molecular de la obesidad

Cristina Jiménez

CIENCIA     |    CIENCIAS DE LA VIDA    |    22/04/2014

Combatir la obesidad es una asignatura pendiente de la salud pública mundial. Un equipo liderado por Marc Claret, del Laboratorio de Diabetes y Obesidad del IDIBAPS, en Barcelona, ha dado un importante paso para esclarecer sus mecanismos moleculares.

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La obesidad es una enfermedad multifactorial que surge de la interacción entre una predisposición genética y factores ambientales, en su mayoría considerados de riesgo. Hoy, pocos especialistas dudan de que se trata al menos de una enfermedad, mientras que un número creciente de expertos entienden la obesidad como un síndrome. Sea cual sea la cualificación todos coinciden en que se trata de un grave problema de salud pública que debe abordarse desde múltiples enfoques, desde la educación alimentaria hasta la medición o la opción quirúrgica cuando sea precisa, pasando por el conocimiento bioquímico y molecular.


Marc Claret, del Laboratorio de Diabetes y Obesidad del IDIBAPS, en Barcelona, es uno de los protagonistas de la investigación básica de la obesidad. Su trabajo en los últimos años se ha centrado en la leptina, una hormona descubierta en 1994, y de la que se conoce su papel central en la regulación de la sensación de hambre en el cerebro.

Desde su descubrimiento, la leptina ha sido objeto de innumerables investigaciones con el objetivo prioritario de esclarecer cómo se activa la sensación de hambre y, eventualmente dar con una molécula que interfiera en el proceso. Ambos procesos, además de suscitar un enorme interés en los entornos médico y sanitario, han logrado captar la atención de la industria farmacéutica.

Cuando se ha tomado alimento suficiente, la leptina –secretada por el tejido adiposo blanco– inhibe la sensación de hambre en el cerebro. Muchas personas, no obstante, son resistentes al efecto de la leptina, lo cual es aún más grave en el caso de las personas obesas. Las causas moleculares por las que aparece esta resistencia son desconocidas. «El cerebro es el regulador central del hambre, pero sigue siendo aún muy desconocido cómo funciona este mecanismo», explica el investigador Marc Claret. ha dado con una de las claves.


Estrés

Estudios previos han descrito que las neuronas del hipotálamo que resisten al efecto de la hormona presentan estrés en su retículo endoplasmático, que es un orgánulo de la célula encargado de la formación y maduración de las proteínas codificadas en el genoma y su distribución por la célula y fuera de ella. Cuando este orgánulo no funciona correctamente las proteínas no quedan bien formadas y se acumulan, impidiendo que se desarrollen con normalidad algunas de las funciones celulares.

Existen varias hipótesis sobre por qué ocurre este fenómeno y cuál es el mecanismo que lo rige. Al parecer, tiene que ver con las mitocondrias, orgánulos asociados a la generación de energía a nivel celular. Según ha podido verificar este mismo equipo, el fenómeno de estrés viene precedido de una separación física entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias.

Las mitocondrias son numerosas en las células y a menudo están unidas al retículo endoplasmático mediante la proteína mitofusina-2. «Cuando los ratones ingieren una dieta rica en grasas», señala Claret, en relación con el modelo animal usado en la investigación, «los niveles de mitofusina-2 en las neuronas POMC –clave en la ingesta de alimentos– disminuyen». Las neuronas POMC (pro-opiomelanocortina) producen el péptido anorexígeno α-MSH (hormona estimulante de melanocitos) y otro llamado CART. Su activación reduce la ingesta de alimentos e incrementa el gasto energético.

Como consecuencia, el retículo endoplasmático y las mitocondrias se despegan provocando el estrés en el retículo endoplasmático y la aparición de resistencia a los efectos de la leptina. «En la obesidad, mitocondria y retículo endoplasmático se separan y se produce el estrés», añade Claret.


Resistencia

Para entender con más detalle el papel de la mitofusina-2 en el desarrollo de la resistencia a la leptina y la aparición de obesidad, se generaron ratones transgénicos que carecían de esta proteína en las neuronas POMC. Estos animales comían más, ganaban peso excesivo debido a una acumulación de grasa y tenían los sistemas de saciedad y de gasto energético alterados respecto a ratones sin modificar. La causa de estas alteraciones es la presencia de estrés en el retículo endoplasmático de las neuronas POMC, lo que impide la liberación de un neuropéptido, el α-MSH, que suprime el apetito.

«Cuando se revirtió el estrés en el retículo endoplasmático, mediante un tratamiento farmacológico, las alteraciones se normalizaron y los ratones recuperaron un comportamiento normal», explica Claret.



Este trabajo, financiado por RecerCaixa y publicado en la prestigiosa revista Cell, ha demostrado que una dieta rica en grasas puede alterar el mecanismo de regulación del apetito a través de su efecto sobre la proteína mitofusina-2 de las neuronas POMC del hipotálamo.

Este descubrimiento describe, por primera vez, un mecanismo molecular que permite relacionar el estrés de retículo endoplasmático, la resistencia a la leptina y la desregulación del apetito y el peso corporal.



De hoy para mañana

Mediados los años noventa floreció el interés por los estudios que trataban de dar con alguna molécula que, de alguna forma, regulase el apetito. Eran años en los que la epidemia de obesidad enraizaba en Estados Unidos, al tiempo que la industria perseguía con ahínco la obtención de las llamadas píldoras de la felicidad. En esencia, antidepresivos, estimulantes, reguladores del peso corporal, anticaída del cabello y la estrella de todas ellas, Viagra. Muchos de los estudios desembocaron un tiempo después en nuevas propuestas farmacológicas fruto de una ambición entre legítima y desmedida por obtener pingües beneficios no tanto a costa del tratamiento de enfermedades concretas como de mejoras rayanas en el capricho de un supuesto estado de bienestar.


El éxito acompañó a muy pocas de esas propuestas. Viagra, por supuesto, es uno de ellos, y la nueva generación de antidepresivos orales, otro. Para la gran mayoría de apuestas las promesas de efectos beneficiosos se diluyeron con tanta celeridad como fueron lanzados al mercado.

El caso de la hormona leptina merece atención aparte. No existe todavía el fármaco milagro ni tampoco se conocen con precisión todas sus rutas e interacciones. Pero 20 años después sigue siendo la mejor y más clara apuesta de la industria «seria», la que vincula cerebro y apetito y cuenta con una molécula. Los esfuerzos, ahora ya sí, se centran en estos y otros mecanismos parejos.





Cristina Jiménez

Periodista

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