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Fármacos y proteínas con interruptor

Xavier Pujol Gebellí

INNOVACIÓN     |    BIOINFORMÁTICA    |    25/09/2014

Es conocido desde hace años que la luz puede activar la función de una proteína o de una molécula activa. También lo es que esa activación puede modularse a voluntad. El ‘cómo’ y el ‘para qué’ ya son otra cosa bien distinta. Sobre el papel, modificar la actividad biológica mediante la luz abre la puerta al control remoto de funciones celulares y posibilita que un fármaco actúe en la dosis precisa en el punto deseado. Investigadores del IBEC en colaboración con otros centros está tratando ahora de corroborar la teoría y saltar al terreno clínico.

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Proteína con grupo fotocrómico. Foto: IBEC.


Pau Gorostiza, investigador Icrea en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC), está firmemente convencido de que la acción de la luz sobre una proteína o un fármaco añade un valor cualitativo a las tareas de control de funciones biológicas de interés humano. En su opinión, compartida por otros muchos científicos, si a esa cualidad se le sumara algo así como un switch, un interruptor que permitiese modular la luz, sería posible revisar cómo y cuando una molécula activa, de interés farmacológico o no, ejerce su función.

"Son los fotoconmutadores o fotointerruptores”, define Gorostiza, "moléculas que permiten manipular la actividad biológica con la luz mediante un sistema de control remoto”. Los resultados de diversas investigaciones sugieren que de este modo se consigue que células, especialmente epiteliales o neuronas, desarrollen su función de acuerdo a unos intereses deseados. Y puede ser posible aplicando el principio a un medicamento, lo que define una nueva área de investigación, la optofarmacología. "La optofarmacología surge a la sombra de la optogenética, técnica descrita recientemente como método del año en la revista Nature que consiste en manipular mediante la luz la actividad de proteínas y neuronas interviniendo sobre la actividad genética”, añade.

Si es posible manipular genéticamente un organismo insertando un gen que le dote de sensibilidad la luz, insiste, también debe serlo manipulando el organismo mediante un fármaco. Es decir, sobre el papel debiera ser posible diseñar una molécula con un efecto farmacológico determinado que pueda activarse o bloquearse mediante la aplicación de luz. Es decir, que sea "fotodependiente”.


Luz para fármacos

En términos generales podría decirse que los fármacos, en especial los de nueva generación, son cada vez más efectivos, causan menos efectos secundarios, son más específicos y selectivos, más seguros y menos tóxicos. Pese a ello, el ‘riesgo cero’ no existe. Los efectos colaterales continúan manifestándose para la mayoría de ellos. ¿Podrían reducirse de algún modo?

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Haz de luz sobre neurona. Foto: IBEC.


El efecto indeseado, explica Gorostiza, viene dado porque cualquier fármaco actúa sobre una diana que, generalmente, está distribuida por todo el organismo. Además, el fármaco suele ser efectivo sobre una familia de variantes de modo que afecta a cada uno de sus miembros. Siendo así, es frecuente que el efecto beneficioso que se obtiene modificando la acción de uno de estos miembros "se pierda” al actuar sobre su "familiar”. "Hoy se diseñan fármacos con una alta especificidad, de modo que tiene efecto sobre un único receptor”, indica el científico del IBEC. Pese a ser selectivos, añade, "actuará en todos los puntos donde está presente físicamente”.

La propuesta de la optofarmacología es regular el fármaco con luz, con lo que se podría escoger en qué punto del organismo el fármaco va a tener efecto y en qué espacio temporal. Se podría escoger, pues, el punto de actividad y la dosificación. El objetivo que se persigue es iluminar con una frecuencia determinada y durante un tiempo concreto la zona a tratar en la que está presente el fármaco. Así se evitarían los efectos secundarios en las demás zonas. "Se tendría un control sobre el punto de actividad del que carecen la mayoría de fármacos”, enfatiza Gorostiza. Además, se obtendría un control sobre la dosificación en función del tiempo de administración de luz.


Método novedoso

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Modulador de luz acoplado a una proteína controlado por un receptor. La ausencia o presencia de luz regula su actividad.


Para conseguir este efecto, tradicionalmente se enlazaba químicamente una molécula fotocrómica [cambia de estructura en función de la luz] al grupo activo del fármaco de modo que no perdiera su actividad. Por sus características químicas y estructurales, el grupo de elección en el último decenio ha sido el azobenceno, familia de moléculas ampliamente descritas en química orgánica. De el se sabe que en su forma plegada bloquea la unión del fármaco con el receptor, mientras que en su forma estirada permite la actividad farmacológica. Que esté en una forma u otra depende de la presencia o ausencia de luz a un frecuencia determinada.

El grupo liderado por Gorostiza en el IBEC, en colaboración con Amadeu Lleberia, del CID-CSIC en Barcelona, ha descrito una nueva metodología que permite introducir literalmente el azobenceno en el núcleo del fármaco, de modo que lo que cambia es la estructura de ese núcleo al aplicar luz. "Al iluminar el azobenceno se pliega y altera la estructura del fármaco bloqueando su actividad”, indica.

Además de comprobar todas las variantes del receptor en cuestión, hay que proceder de igual modo con las del fármaco al que se le está añadiendo el grupo fotocrómico y, por supuesto, analizar el azobenceno que mejor actúe, es decir, que mantenga la actividad del fármaco y lo bloquee de forma remota. Este es un trabajo que exige una importante labor de ingeniería. "Existe un buen catalogo farmacológico, de receptores y de azobencenos”, sostiene Gorostiza. De lo que se trata es de unir las piezas como en un lego para conseguir la figura deseada y luego aplicar luz en los rangos del violeta, azul y verde. En la actualidad se exploran también el rojo y el infrarrojo.

Idealmente, cualquier superficie expuesta a la luz, como la piel, es susceptible de ser tratada con fármacos fotorregulados. Mediante endoscopia, las terapias podrían extenderse al tubo digestivo desde el intestino grueso a la boca. Conseguir el éxito significaría que un fármaco actuaria sobre el intestino, por ejemplo, sin afectar el cerebro (mareo o náuseas). Es decir, eliminando efectos secundarios.



Compuesto tuneado y patentado

El trabajo de Pau Gorostiza en el IBEC es eminentemente básico aunque, admite, está siendo seguido de cerca por la industria. "Ya hemos superado la fase de hipótesis”, dice. De hecho, se encuentran en plena fase preclínica y se están abordando los primeros experimentos con modelos animales.

Como fruto de esta actividad experimental, su grupo, en colaboración con Amadeu Llebería, ha solicitado la patente de un compuesto y toda su familia. La patente es el primer paso para que si la actual fase arroja buenos resultados se proteja la propiedad intelectual y puedan ejecutarse las acciones comerciales que se consideren más oportunas, desde explotar la propia patente a licenciarla.

Los mismos pasos podrían darse en el futuro en su aproximación al infrarrojo, trabajo en el que participan Jordi Hernando de la Universidad Autónoma de Barcelona y Rafael Yuste, de la Universidad de Columbia en Nueva York. "Sobre las posibilidades del infrarrojo el interés es reciente”, explica. Recientemente el grupo ha descubierto que es posible reutilizar los azobencenos tradicionales para estimularlos en infrarrojo, lo que permite mayor penetración de la luz sin toxicidad.
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Xavier Pujol Gebellí

Periodista

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Excelencia Severo Ochoa

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