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En las entrañas del mal del legionario

CIENCIA     |    CIENCIAS DE LA VIDA    |    24/10/2014

La legionelosis está descrita desde 1976 a raíz de un brote de neumonía que afectó a participantes de la convención anual de legionarios americanos. A partir de ese momento se han ido sucediendo brotes episódicos más o menos virulentos en todo el mundo, uno de ellos el pasado verano en Sabadell con una decena de fallecidos. Salvo antibióticos de amplio espectro, apenas hay nada contra esta infección. Investigadores del CIC Bioegune, en colaboración con el BSC y los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, han dado con el punto caliente que facilita la infección.

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Bacteria Legionella pneumophila. | Flickr


Ha sido preciso llegar hasta sus entrañas para desvelar el mecanismo que permite a la bacteria Legionella pneumophila librarse del acoso de la barrera de defensas humana y expandir una infección que cursa con neumonía, fiebre alta y la muerte en casos extremos. El inicio de la infección es debido a la formación de un complejo entre dos proteínas, una humana y otra del patógeno, cuya acción provoca que se abran de par en par las puertas defensivas de las células humanas y se permita el acceso a la bacteria. El mecanismo, desvelado por investigadores del CIC Bioegune, el Barcelona Supercomputing Center (BSC) y los National Institutes of Health (NIH) se ha publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

El caso es que la bacteria "engaña” a las células del organismo humano para lograr su propia supervivencia en un medio inicialmente hostil y asegurar su expansión. O, lo que viene a ser lo mismo, provocar una infección que puede provocar un desenlace fatal. El engaño, explica Juan Fernández-Recio, tiene nombre y apellidos: una proteína del patógeno se une a otra humana formando un complejo que destruye la primera gran barrera de defensa celular, el endosoma.

El cómo y el porqué se genera este complejo no están nada claros. Pero sí lo están los efectos: el complejo activa un enzima (una fosfolipasa) que afecta a la membrana del endosoma, considerado el orgánulo celular que reconoce cuerpos extraños al organismo y los destruye. Y empiezan a estarlo, dice Fernández-Recio, los puntos de unión entre ambas proteínas, que es donde se podría actuar en el futuro con algún fármaco.


Gran ciencia, molécula pequeña

Determinar ese punto de unión no ha sido una tarea trivial. Ha sido necesario emplear más de un año y un más que notable uso de tecnología para llegar a determinar donde se unen las proteínas VipD, de Legionella, y Rab5, humana, par formar este particular complejo. Las más determinantes, y que definen lo que se entiende como "gran ciencia”, son la cristalografía de rayos X con luz de sincrotrón y superordenadores capaces de simular la interacción y calcular su energía de unión. Con la primera es posible conseguir la estructura de la unión prácticamente átomo a átomo, mientras que con los superordenadores se pueden simular distintas condiciones. En este caso, simular el comportamiento del complejo si mutara alguno de sus componentes.

Juan Fernández-Recio: «A partir de la estructura del complejo hemos tratado de entender los elementos determinantes de la interacción... Hay que ganar precisión, fiabilidad y seguridad en el modelo».
"A partir de la estructura del complejo hemos tratado de entender los elementos determinantes de la interacción”, relata Fernández-Recio. A partir de modelos energéticos, de gran utilidad para comprobar la fuerza de unión entre las dos proteínas, se han podido ver los aminoácidos clave.

"Se proponen modelos que simulan una reacción determinada”, sigue el investigador. Por ejemplo, qué ocurriría si se muta un aminoácido. El experimento, aclara, podría hacerse en un tubo de ensayo, pero como se trata de una operación que debe realizarse en dos centenares largos de casos, y las condiciones de simulación son "suficientemente fiables”, se efectúa in silico. El trabajo de varios años de un equipo, asegura, se reduce de este modo a unos meses. Mutando los aminoácidos uno a uno pueden verse cuáles son importantes. Y es sobre ese grupo que después será preciso probarlo experimentalmente.


Precisión in silico

El modelo computacional desarrollado en el BSC muta "residuo a residuo [entendido en este caso como un aminoácido]” para ver si se consigue inhibir la interacción. De este modo se ha identificado un aminoácido fundamental para este complejo que no lo resultó tanto con respecto a la interacción con otras proteínas celulares, de lo que puede inferirse su especificidad. La hipótesis fue validada posteriormente en el tubo de ensayo.

Una vez se ha visto que el aminoácido es fundamental para el complejo, el objetivo es diseñar inhibidores específicos que rompan esa interacción. "Estamos en ello”, anuncia Fernández-Recio.

El investigador tiene claro que los experimentos in silico "raramente” van a reemplazar a los reales. "Es un complemento” especialmente útil para guiar los pasos y obtener resultados que "deben trasladarse” al área experimental.

De hecho, explica, la línea principal de trabajo de su grupo es desarrollar métodos computacionales cada vez más precisos en "la predicción de interacciones” en las que interviene al menos una proteína. Por ejemplo, para determinar porque ciertas mutaciones producen una enfermedad en un sistema concreto; o entender cómo pueden interaccionar dos proteínas que son claves en una función determinada. En todo caso, remarca, de lo que se trata es de ganar precisión, fiabilidad y seguridad en el modelo.



De brote en brote

El trabajo firmado por Aitor Hierro del CIC Biogune y Juan Fernández-Recio del BSC en la revista PNAS coincidió en el tiempo con el brote de legionelosis aparecido en la localidad catalana de Sabadell y que ha causado al menos una decena de muertes. Una fatídica e imprevisible casualidad es que la aparición de un episodio grave es algo que forma parte de lo previsible en España o "en cualquier lugar” del mundo donde se den las condiciones adecuadas. Las más comunes, agua relativamente estancada, una climatología propicia y algún sistema o tecnología que facilite la dispersión de la bacteria, generalmente aerosoles. Las torres de refrigeración industriales o de grandes edificios de oficinas o hoteles, son los habituales, pero nunca deben descartarse las fuentes de los parques públicos.

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Limpieza preventiva en torre de refrigeración. | Flickr


Hallar el foco de la infección, que cursa con neumonía y fiebre alta o muy alta y desenlace fatal en los casos más graves, suele ser complicado y "no es raro”, según Fernández-Recio, que no se localice. En todo caso, advierte, es una demostración de su imprevisibilidad que se une a la falta de medicamentos específicos para hacerle frente.

Del estudio recién publicado se espera precisamente que pueda avanzar en el desarrollo de una molécula que bloquee el punto de unión de la proteína del patógeno para impedir de este modo que pueda disolver la membrana del endosoma, el "órgano digestivo” de la célula o primera barrera de defensa. "De momento, es la diana terapéutica ideal”, dice. Una diana sobre la que se debe efectuar un larguísima investigación antes no esté disponible. De nuevo, empleando la gran ciencia para dar con una minúscula estructura suficientemente efectiva.
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