Excelenciencia

Secuenciando tumores

Xavier Pujol Gebellí

CIENCIA     |    GENÓMICA    |    12/11/2014

No debería pasar mucho tiempo para que a un paciente diagnosticado con alguna forma de cáncer se le prescribieran, además de análisis bioquímicos más o menos específicos atendiendo al tipo de tumor y las correspondientes imágenes radiológicas, se le tomaran muestras de su dolencia para examinar su genoma. El análisis genómico del tumor, más pronto que tarde, ayudará a aclarar el pronóstico del paciente e informará de las mejores opciones terapéuticas. Smufin, herramienta en cuyo desarrollo ha participado Idibaps, se postula como una de las mejores alternativas.

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¿Cómo puede un programa informático basado en modelos contribuir a afinar el pronóstico de un paciente? ¿Hasta qué punto sus predicciones se ajustan a la realidad? Ambas preguntas forman parte del extenso catálogo de cuestiones pendientes en el proceloso camino que debe llevar a la medicina personalizada. No solo en oncología; también en otras muchas patologías cuyo devenir depende en gran medida de la información que seamos capaces de extraer del genoma.


El análisis genómico, particularizado en las múltiples variedades de las patologías oncológicas, ofrece ya información de valor acerca de uno u otro gen alterado cuya presencia puede resultar clave para un mejor diagnóstico e incluso para el pronóstico de la enfermedad. Como explica Silvia Beà, miembro del equipo de Oncomorfología funcional humana y experimental del Idibaps (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer), en Barcelona, y responsable del grupo de Genética de Linfomas, las nuevas tecnologías de secuenciación de genomas "están revolucionando el estudio y el conocimiento de distintos tipos de cáncer”. Tanto, que empiezan a estar disponibles herramientas capaces de detectar genes implicados en la progresión de tumores y en la generación de mecanismos de resistencia a la quimioterapia, cuando no contribuir a identificar potenciales dianas terapéuticas.

Una de las más recientes y con mayor proyección en el mercado internacional por sus prestaciones es Smufin (de Somatic Mutations Finder), un método computacional considerado de referencia a través del cual pueden compararse las variaciones entre el genoma de un tumor y el de tejido sano de un mismo paciente. El método, indica Beà, aporta mayor versatilidad, rapidez y fiabilidad respecto a los ya existentes. Sus características se publicaron recientemente en Nature Biotechnology.

Somatic Mutations Finder, Smufin, método computacional de referencia para comparar las variaciones entre el genoma de un tumor y el de tejido sano de un mismo paciente | Fuente: BSC-CNS y Nature Biotechnologics. Visite el artículo original en Nature Biotechnologics para ampliar información sobre este nuevo método de gran proyección internacional en http://www.nature.com/nbt/

 


Larga gestación

En la puesta a punto de Smufin han intervenido Idibaps y el Barcelona Supercomputing Center (BSC-CNS) como actores principales, además de la Universidad de Oviedo, el Centro Nacional de Análisis Genómicos y el EMBL (European Molecular Biology Laboratory). El marco lo han puesto el International Cancer Genome Consortium y el Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Genome Project. El programa, dice Beà, puede "verlo todo”, esto es, detectar mutaciones, reordenación de cromosomas, alteraciones estructurales y, en general, "cualquier cambio que pueda tener alguien en su genoma”. Se está desarrollando desde el año 2011.

Su origen se sitúa en el proyecto liderado por Elías Campo, director de investigación del Hospital Clínic de Barcelona, y Carlos López Otín, de la Universidad de Oviedo, para la secuenciación de 500 casos de leucemia linfática crónica, la forma más frecuente de esta enfermedad. El proyecto encaja en la línea de trabajo del BSC basada en el desarrollo de herramientas para el estudio de genomas y exomas. De la conjunción de intereses surge Smufin que, entre otras características, puede usarse desde un ordenador personal. "Es un paso más para la integración de la genómica en la práctica clínica”, afirma la investigadora.

Silvia Beà: «A partir de una mutación concreta se puede llegar a determinar cuándo un fármaco va a ser efectivo. Es el próximo paso en medicina personalizada... Pero aún no ha llegado el momento que viendo un genoma sepamos qué dar».
Traducido a la práctica diaria, Beà lo resume en forma de visita de un paciente a su oncólogo para una revisión inicialmente rutinaria. "Tras la revisión médica”, explica, "al enfermo se le pedirán análisis bioquímicos, imágenes más o menos sofisticadas del tumor y su área de influencia y finalmente se le extraerá una muestra de su tumor y otra de tejido sano para comparar”. Ambas muestras, añade, se procesarán con el objetivo de extraer su secuencia y detectar la presencia de mutaciones en su DNA.

En un tumor fácilmente se detectan de 20 a 30 mutaciones que muy probablemente no estarán en las células sanas. Algunas de ellas serán útiles para indicar el tratamiento a seguir, otras para afinar el diagnóstico y algunas para establecer el pronóstico. "A partir de una mutación concreta se puede llegar a determinar cuándo un fármaco va a ser efectivo”. Es el próximo paso en medicina personalizada, insiste.



Camino de la personalización

La escena descrita podría ser rutinaria en un plazo que la investigadora del Idibaps sitúa entre los tres y los cinco años y que, en una primera fase, se emplearía como guía orientativa en la prescripción de fármacos a la espera de obtener "mejores biomarcadores” para administrar medicamentos "más dirigidos”. "Todavía no ha llegado el momento que viendo un genoma sepamos qué dar.”

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Niños afectados por leucemia | Agencia Investigación y Desarrollo


Cuando se trabaja con un único gen "sabemos qué hacer con él”, añade. Las técnicas actuales, sin embargo, amplían de tal forma el horizonte que la complejidad se extrema. En un solo tumor es posible detectar hasta un centenar o más genes mutados, y contrariamente a lo que suele pensarse, ni todos son relevantes al mismo nivel ni mucho menos "accionables” (cuentan con un fármaco específicamente dirigido contra él).

Beà apuesta por recurrir a las bases de datos públicas al tiempo que aboga por ampliarlas con nuevas aportaciones derivadas de la secuenciación de tumores.

Una fórmula, a propuesta de los dos grandes consorcios internacionales dedicados al estudio del genoma de tumores, es el caso de la leucemia linfática crónica, en la que va a aplicarse Smufin a 500 casos recopilados durante los últimos cinco años. Con ello se espera obtener el mapa de mutaciones y alteraciones estructurales que se cruzará con los datos derivados de la evolución clínica de los pacientes.

"Esperamos determinar qué mutaciones favorecen un peor pronóstico o provocan resistencia a algunas terapias.” Nuevos experimentos deberían identificar el centenar de mutaciones que se entienden relevantes para la leucemia, una cifra que puede variar en función del tumor considerado.



Lo que dicen algunos genes

El estudio iniciado por Idibaps sobre la leucemia linfática crónica bajo la dirección de Elías Campo acaba de finalizar la secuenciación de 500 casos, lo que permitirá a partir de ahora elaborar lo que se llama un "artículo integrador” en el que se compilarán los datos obtenidos durante los últimos cuatro años. Esto es, el análisis de los primeros cuatro genomas que permitió el descubrimiento del gen NOTCH1, indicador de mal pronóstico; el estudio de 105 exomas (mutaciones detectadas únicamente en genes), además de los que se recaben ahora.

La detección del gen NOTCH1 ya está incorporada en la rutinas clínicas de leucemias y está empezando a ser usado en el estudio de algunos tumores sólidos. Fruto del intenso trabajo de centros de investigación públicos y de empresas farmacéuticas para identificar moléculas activas, ya se está ensayando un anticuerpo monoclonal específico para la mutación de este gen. "Es una mutación poco frecuente”, señala Silvia Beà, que afecta a entre el 10% y el 12% de los casos, pero con una acción devastadora. Los ensayos están siendo prometedores.

Otros hallazgos aún no desvelados están permitiendo identificar nuevas dianas terapéuticas, además de vías bioquímicas y moleculares alteradas sobre las que probar aproximaciones terapéuticas específicas para cada caso. Es el futuro inmediato de la medicina personalizada.

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Xavier Pujol Gebellí

Periodista

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Excelencia Severo Ochoa

Logos colaboradores julio 2014

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