Excelenciencia

Cuando las proteínas salen del armario

Xavier Pujol Gebellí

CIENCIA     |    NANOCIENCIAS    |    02/12/2014

Son pocas las resueltas, aunque su valor es extremo por su función y para el futuro diseño inteligente de nuevos medicamentos. Son las proteínas de membrana, todavía pocas cuya estructura se ha conseguido determinar. El interés, sin embargo, es máximo, puesto que muchas de ellas constituyen la vía de acceso al interior de la célula. La enorme dificultad que entraña resolver su estructura se está viendo aminorada por nuevas y más eficaces tecnologías.

forest patient assistance open forest patient assistance
acheter viagra en france livraison 48h acheter viagra en france livraison 48h acheter viagra en france livraison 48h
to buy viagra online viagra for sale uk buy viagra online cheap

Imagen

Micrótomo de ultracongelación | Foto: © EMBL


"Cuando se suman función y estructura es cuando tenemos la mejor información posible de una proteína”, asegura Manuel Palacín, jefe de grupo en el Programa de Biomedicina Molecular del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona y uno de los pocos expertos en proteínas de membrana que hay actualmente en España. Y así es efectivamente, por cuanto ambos parámetros no solo ofrecen una visión detallada que alcanza la disposición de cada uno de los átomos que le dan forma, sino que es posible desvelar el funcionamiento de lo que muchos definen, como el propio Palacín, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad de Barcelona, como nanomáquinas biológicas.

Desentrañar la estructura de una proteína es un trabajo cuasi rutinario, hay miles de ellas ya publicadas y a disposición de la comunidad científica. Sin embargo, un elevado grupo, aproximadamente el 30% del proteoma en humanos, presenta una más que notable resistencia a desvelar sus secretos. Son las proteínas de membrana, consideradas cruciales dado de que son la llave, cuando no la propia puerta, a la entrada de moléculas a la célula.

No obstante, hay frenos de todo tipo que hasta tiempos extraordinariamente recientes han impedido avanzar en este campo particular. Buena parte de ellos, así como los progresos que se están produciendo, se debatieron en las jornadas Transporters and other Molecular Machines del ciclo Barcelona Biomed Conferences organizadas por el IRB Barcelona y Fundación BBVA. La conferencia internacional, dedicada sobre todo a lo que el científico denomina nanomáquinas de transporte, resultó de especial interés para contrastar opiniones sobre el estado del arte de estas proteínas. Miquel Coll, responsable del programa de Biología Estructural y Computacional del IRB, junto con Palacín, oficiaron de anfitriones de la conferencia internacional.


El medio y el mensaje

Los números, de un tiempo para esta parte, tienden a crecer, y hay expertos, como el propio Palacín, que sostienen que se está entrando en una era de "crecimiento exponencial” en la resolución de estructuras de proteínas de membrana. Pero "hay un gran retraso”, admite, si se compara con los "varios miles” de proteínas solubles resueltas.

Las cifras no mienten: algo más de 400 proteínas de membrana con su estructura resuelta y miles de proteínas solubles. ¿A qué obedece semejante salto? Para el investigador solo hay una razón, corroborada por sus colegas internacionales. "Es el medio”, afirma rotundamente. Y el correspondiente desfase tecnológico, sostiene, que se está tendiendo a superar.

Manuel Palacín: «La proteína es una máquina que hace un trabajo con unos movimientos para una determinada finalidad (...) Al final se trata de máquinas que ejecutan una acción o participan de algún mecanismo.»
"Funcionalmente se conoce mucho de ellas”, asegura en relación con un grupo que incluye receptores hormonales, de factores de crecimiento, factores adrenérgicos, proteínas de transporte o canales iónicos. Pero a diferencia de las solubles, que pueden purificarse para ser luego cristalizadas para la determinación de su estructura, las de membrana se encuentran en un "medio hostil” de carácter lipídico. "Es extraordinariamente complejo sacarlas de ahí”. De algunas de ellas, como el receptor de insulina, se conoce solamente la parte exterior de la proteína, pero apenas nada de la parte que está integrada en la membrana.

Y si se sabe la función, ¿qué aporta el conocimiento de la estructura? "La proteína es una máquina que hace un trabajo con unos movimientos para una determinada finalidad”, responde Palacín. Es el caso de un receptor de hormonas que reconoce a la hormona específica o una proteína de transporte reconoce un sustrato y sufre cambios que posibilitan que lo que antes estaba fuera ahora esté en el interior de la célula. "Al final se trata de máquinas que ejecutan una acción o participan de algún mecanismo”.

"La estructura está asociada al funcionamiento molecular” de la proteína, prosigue el investigador, por lo que "nos introduce en el mundo de la certidumbre”. "Es como ver funcionar una máquina, si interactúa o no con otra y de qué modo lo hace.”


Cambio de ritmo

El conocimiento de nuevas estructuras, insiste Palacín, "va a ser imparable” por su interés intrínseco pero también por la entrada en escena de nuevas tecnologías y aproximaciones experimentales. De ahí que considere que se ha entrado en una "nueva era”.

Imagen

Imagen obtenida con un microscopio electrónico de temperaturas ultra frías | Foto: © EMBL


Los puntos de inflexión son el uso de nuevos detergentes que facilitan la extracción de la proteína del ambiente lipídico de la membrana; técnicas de fluorescencia aplicadas al seguimiento de proteínas; y sobre todo la irrupción del microscopio electrónico de temperaturas ultra frías (Ultracryo Electron Microscope), un equipamiento que permite visualizar estructuras atómicas. "Es el principal artífice de la revolución a la que estamos asistiendo”, reconoce. Gracias a esta innovadora tecnología ya es posible conseguir una composición tridimensional de las proteínas de mayor tamaño sin necesidad de cristalizarlas. La previsión es que en unos años se pueda seguir este proceso con todas.

Palacín añade a otros protagonistas a esta particular revolución. Técnicas de resonancia magnética nuclear, cristalografía 3D, difracción por Rayos X, y técnicas de fluorescencia y de resonancia electrónica, son algunos de ellos. Y, por supuesto, la historia acumulada: la primera estructura de proteína de membrana se resolvió en 1985. "Se ha picado ya muchísima piedra.”



Hacia el diseño inteligente

portada

Esquema de proteínas de membrana celular.
Foto: © Ben Machta


Del conocimiento de la estructura de una proteína, sea o no de membrana, cabe esperar el "diseño inteligente de fármacos” dirigidos específicamente a ella, bien para su inhibición, que es el caso más corriente, o para su activación, resume Manuel Palacín. Del mismo modo, aporta una visión más concreta de cuáles son sus piezas y cómo están dispuestas en cada momento, de la dinámica de las proteínas en la membrana y de como interactúan unas con otras. También "con qué moléculas, cómo lo hacen, por qué en un punto determinado de la membrana o qué señales da ello”.

En cualquier caso, una tarea mucho más que laboriosa. Un investigador puede llegar a dedicar de ocho a diez años de su vida a resolver la estructura de una proteína de membrana, lo que lleva implícito que haya pocos grupos en el mundo que se dediquen a ello. Y muchísimos menos en España, donde apenas tres tienen verdadera dimensión internacional.

Las nuevas tecnologías y aproximaciones experimentales prometen cambiar el panorama y con ello sumar nuevas piezas para el diseño inteligente de moléculas activas. Ni más ni menos que un 30% de proteínas para las que quedan muchas cuestiones por resolver. Algo así como salir del armario donde se esconden las estructuras.

discount prescriptions coupons coupons for prescription medications
discount for cialis site cialis discounts





Xavier Pujol Gebellí

Periodista

type 2 diabetes symbol type 2 diabetes and sexuality what is type 2 diabetes

Excelencia Severo Ochoa

Logos colaboradores julio 2014

Grupo XLC In