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El ratón más humano

Xavier Pujol Gebellí

PERSPECTIVA CIENTÍFICA     |    TERAPIA GÉNICA    |    04/12/2014

De todos los posibles, el ratón es el organismo modelo por excelencia. Lo es por tradición científica, por su particular ciclo vital, por sus opciones de manipulación y también, de forma rotunda, por lo que cuentan sus genes. El patrón de expresión de muchos de ellos, algo así como su comportamiento genético, dice a los científicos cada vez más cosas de la biología humana. Se ratifica así como el mejor modelo, el ratón más próximo a los humanos.

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Gen de la obesidad identificado en modelos de ratón | Foto: Jeffrey M. Friedman


Podría decirse que resulta obvio que un ratón y un humano son más que distintos. Es más, salvo por el hecho de que ambos son mamíferos, uno podría pensar que no se asemejan en nada. Aun así, el roedor se emplea como modelo sobre el que probar terapias, se reproducen en él enfermedades humanas o se verifica cómo responde a la supresión de un gen para entender qué podría pasar en humanos, entre otras muchas manipulaciones. Tantas como las que permite su larga historia en el laboratorio: constan referencias escritas desde los primeros años del siglo XVII. ¿No será su éxito debido a que en el fondo se parecen en algo más a los humanos de lo que creemos?

En opinión de Roderic Guigó, coordinador del Programa de Bioinformática y Genómica del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, los genes señalan proximidades que van más allá lo esperable a ojos de un observador neófito. Ambos, ratones y humanos "compartimos un ancestro común" que vivió hace entre 60 y 70 millones de años. La evolución propició la separación en dos géneros distintos, pero ha conservado funcionalidades análogas y genes que acarrean funciones equivalentes o incluso la misma. Son los llamados genes ortólogos y homólogos.

Portada histórica de Nature correspondiente a la publicación del genoma del ratón | Foto: Nature


El primer análisis del genoma del ratón, publicado en la revista Natureen diciembre de 2002, ya revelaba que contenía un número muy similar de genes con respecto al genoma humano (unos 30000) y que el 99% del genoma es compartido. Aunque posteriores estudios han reducido el porcentaje, las coincidencias siguen siendo altísimas. Suficientes para dar crédito a la idoneidad del ratón como modelo "para el estudio de la biología humana", sostiene Guigó.


Del gen a la función

Guigó, muy probablemente el primer investigador en España que participó en el Proyecto Genoma Humano, define la secuencia del genoma como "el conjunto de instrucciones que determinan las características biológicas de los seres vivos". Es lo que se logró con el cambio de siglo gracias al fortísimo impulso del consorcio público liderado desde Estados Unidos por Francis Collins, y en parte acelerado por la iniciativa privada impulsada por Craig Venter y su Celera Genomics. "Cómo se codifican estas instrucciones era el paso siguiente", dice Guigó.

"Teníamos la secuencia del genoma humano y se anunciaba una revolución en medicina", prosigue, "pero no se sabía interpretar el libro de instrucciones." Es así como nace el Proyecto ENCODE, un programa financiado por los National Institute of Health (NIH) y liderado por el National Genome Research Institute (NGRI) con el objetivo de identificar las regiones funcionales del genoma.

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Modelo de molécula de DNA | Foto: m+d


Identificar las regiones funcionales tiene mucho que ver con el hecho de que todas las células del organismo humano tienen el mismo DNA, y por tanto, la misma secuencia del genoma, pero cada tejido contiene células distintas, desde neurona a hepatocitos, pasando por varios centenares de tipos celulares distintos. 

La pregunta que sigue es obvia: ¿Por qué siendo el mismo genoma, el libro de instrucciones da lugar a tipos celulares distintos? "Porque las instrucciones se interpretan de modo distinto", responde Guigó.

"ENCODE tiene como objetivo esencial determinar cómo estas instrucciones se interpretan de forma distinta en el mayor número posible de tipos celulares." Por tanto, qué genes se expresan en cada uno de ellos y cómo se controla este mecanismo, cómo intervienen los factores epigenéticos y cuáles dan lugar a proteína.

En la fase piloto, por limitaciones tecnológicas, se consideró sólo el 1% del genoma. En la posterior se vieron unos pocos tipos celulares. En la fase actual se han ampliado los tipos celulares y el porcentaje del genoma. En paralelo ha arrancado el Proyecto modENCODE, que pretende estudiar básicamente "lo mismo" en el ratón con el fin de establecer comparaciones válidas.


Extrapolando del ratón

En este proyecto, también financiado en exclusiva por los NIH y del que Guigó es el único líder de grupo de investigación europeo, se persigue comprobar hasta qué punto el ratón es un buen modelo para la biología humana. O mejor, hasta qué punto "una parte de la biología del ratón es representativa de la biología humana". Traducido significa determinar hasta qué punto se pueden extrapolar los resultados que se obtienen empleando el ratón como modelo o bien es conveniente "tomar precauciones". "Ahora sabemos que es un modelo prácticamente directo en determinadas áreas de estudio" y que "globalmente es un buen modelo".

En un estudio publicado recientemente en Nature en el que ha participado el investigador del CRG, se ha visto que, en general, los sistemas que sirven para controlar la actividad del genoma son muy similares en ambas especies y que se han conservado a lo largo de la evolución.


Roderic Guigó: «El nuevo Proyecto modENCODE investiga hasta qué punto una parte de la biología del ratón es representativa de la biología humana».
El hallazgo será "de gran utilidad" para el estudio de enfermedades humanas en el roedor. Del mismo modo, se ha visto que hay muchos procesos celulares que están muy conservados en ambas especies, por ejemplo, en el desarrollo embrionario. Las diferencias parecen ser mayores entre especies que entre tejidos. "El patrón de expresión de los genes es muy similar entre humanos y ratón en los mismos tejidos", aclara.

 
"La especificidad genética entre especies está fuertemente codificada por los genes que tienen un patrón de expresión distinto." En general, son los que tienen que ver con los fenotipos respectivos, el sistema olfativo, el sistema inmunológico, el metabolismo o la respuesta al estrés, entre otros muchos. Otras, en cambio, siguen patrones similares, lo que facilita extraer conclusiones directas del uso del animal como modelo.



Obra inacabada

Roderic Guigó tira de metáforas para describir el ingente trabajo pendiente en el estudio del genoma humano. De alguna forma, es como esa habitación en la que tras abrir una puerta aparecen otras dos y tras ellas, otras más. "Nunca llegamos al final, cada nuevo conocimiento nos plantea nuevos interrogantes." Viene a ser, dice, como la construcción del templo de la Sagrada Familia en Barcelona, con un siglo a cuestas.

Guigó, como otros científicos en el mundo, preferiría coordinarse a través de un gran consorcio que incluyera a las principales potencias mundiales.
"Serían necesarios muchísimos más recursos humanos, materiales y económicos" para abordar, por ejemplo, los centenares de tipos celulares que contiene un organismo humano o tomar un muestreo representativo de genomas humanos en lugar del modelo arquetípico en el que se basan los estudios actuales. "Se han mirado pocas cosas", lamenta. Por citar un caso, el investigador se refiere a los factores de transcripción que se unen a la molécula de DNA. "Se han visto unas pocas docenas cuando estimamos que hay unos 1500."

El Proyecto ENCODE tiene "una buena dimensión", añade, que se complementa con proyectos de enfoques similares en Europa o en Japón. La suma le da un carácter mundial y se procura que las áreas de investigación no se pisen unas a otras. Sin embargo, dado el alcance y el volumen de información que todavía debe aflorar, Guigó, como otros científicos en el mundo, preferiría coordinarse a través de un gran consorcio que incluyera a las principales potencias mundiales.

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Xavier Pujol Gebellí

Periodista

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