Las extrañas casualidades del glucógeno

Xavier Pujol Gebellí

Nuestras células necesitan el glucógeno como el aire que respiramos. Sobre todo aquellas que desempeñan labores con un elevado gasto energético. No es raro que lo acumulen para cubrir sus necesidades, pero en exceso puede ocasionar graves disfunciones biológicas. Así ocurre con la minoritaria enfermedad de Pompe, en la que los acúmulos en las células musculares merma ostensiblemente la calidad de vida del enfermo. Investigadores del IRB Barcelona han detectado el mismo fenómeno en neuronas motoras. Sospechan que no es una simple casualidad.

Salvo en las glucogenosis, conjunto de enfermedades minoritarias que se caracterizan por acumular glucógeno en exceso en distintas tipos de organelas celulares, apenas nadie había prestado la suficiente atención a unas alteraciones hereditarias cuyo resultado puede llegar a ser trágico. A lo sumo, y a lo largo de los años, se han descrito las alteraciones y se han definido hasta 17 enfermedades en las que la mutación de alguno de los muchos genes que participan del metabolismo del glucógeno conduce a patologías musculares, hepáticas o neuronales que revisten distintos grados se gravedad.

Que sea así no es de extrañar. En Europa, su incidencia se sitúa en un enfermo por cada 20 000 o 25 000 habitantes, según la fuente, lo cual encasilla a las glucogenosis en la categoría de enfermedades minoritarias. A efectos prácticos, ello puede comportar una cierta dificultad para establecer un diagnóstico preciso. Pero para cuando se superan todos los escollos, las soluciones efectivas escasean. Para alguna de las formas de glucogenosis el tratamiento es meramente paliativo, mientras que para otros es lisa y llanamente inexistente.

En esta situación se encuentra la enfermedad de Pompe, una de las 17 variantes descritas y, a la postre, una de las más frecuentes en número dentro del grupo.

En España eso significa un centenar de casos diagnosticados y poco más de cincuenta en tratamiento, cifra que contrasta fuertemente con el algo más del 80% que acceden al mismo en el resto de Europa.

Desde la Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis se asegura que la diferencia no obedece a factores epidemiológicos ni a criterios médicos. Ni tan solo a los genéticos, señala Francesc Cayuela, su presidente. El día 15 de abril se celebra el día mundial de la enfermedad.

Conexiones

En la enfermedad de Pompe, las células musculares acumulan glucógeno en exceso en sus lisosomas u otros orgánulos celulares. Los acúmulos interfieren en el normal funcionamiento de la célula y su función, por lo que con el tiempo el músculo se resiente provocando problemas de diversa gravedad. Cuando afecta al músculo esquelético, se dan problemas de movilidad que pueden llegar a postrar al enfermo en una silla de ruedas; y si es en el diafragma o en el corazón, problemas cardiorrespiratorios que requerirán la aplicación de un ventilador mecánico. Hoy por hoy, indica Jordi Duran, investigador asociado en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), no hay cura conocida.

Pese a ello, prosigue el investigador, la enfermedad está bien caracterizada. Se sabe que los acúmulos se deben a un problema del metabolismo del glucógeno ocasionado por la mutación del gen que codifica para el enzima maltasa ácida, que participa de su degradación en glucosa. La mutación puede alterar parcialmente o por completo la función del enzima, determinando distintos grados de gravedad. Su incidencia se estima en un caso por cada 40 000 nacimientos.

"La enfermedad nos vino a nosotros”, relata Duran refiriéndose al inicio de su investigación, hace unos meses, de esta patología. El científico forma parte de un grupo, liderado por Joan Guinovart, que lleva años centrado en el metabolismo del glucógeno. De manera particular, indica, en la relación con el sistema nervioso. Fruto de este trabajo fue su decisiva contribución al esclarecimiento de otra enfermedad minoritaria, la enfermedad de Lafora, para la que se demostró que la mutación de dos genes provocaba la acumulación de glucógeno en las neuronas con el consiguiente proceso neurodegenerativo. La constatación de acúmulos anormales de glucógeno en las neuronas motoras que inervan la musculatura estableció la conexión necesaria con la enfermedad de Pompe.

¿Causa o consecuencia?

Hoy por hoy no existe una respuesta clara que explique la presencia de glucógeno en las neuronas motoras. Lo que sí es cierto, señala Duran, es que los acúmulos se detectan cada vez más en un mayor número de patologías y de tipos celulares, además, sorprendentemente, del proceso de envejecimiento no patológico. "Es como si el metabolismo del glucógeno, de gran complejidad, se alterase en algunas enfermedades”, dice. O, al contrario, que fuera la explicación para alguna de ellas, como en la enfermedad de Lafora.

"No creemos que sea una simple casualidad”, insiste Duran. "Los acúmulos excesivos de glucógeno se han detectado en músculo, hígado, riñón, sistema nervioso central… y en muy diversas enfermedades.” Establecer esa relación tomando la enfermedad de Pompe como modelo es uno de los primeros objetivos del grupo. Y, por supuesto, su relevancia en los distintos procesos patológicos. "Estamos convencidos que juegan algún papel.” Hay que ver cuál es y probar su importancia. "Que las neuronas sean especialmente sensibles a la acumulación de glucógeno, como se ha visto en Lafora, sugiere que el papel que juega en Pompe es relevante.”

Las acumulaciones de glucógeno obstruyen el funcionamiento normal de las neuronas tanto mecánica como "probablemente” desde el punto de vista químico y eléctrico en las sinapsis. "Se han descrito alteraciones en conexiones neuronales largas en las que hay tránsito de nutrientes y otras moléculas”, pero los mecanismos moleculares de las interferencia no están todavía descritos en su totalidad, resume Duran. "Todo es muy preliminar.”

El drama añadido de la enfermedad de Pompe

Enfermedad de Pompe:
gráfico de posibilidades de heredarla

Más allá de un mal diagnóstico y un peor pronóstico, la enfermedad de Pompe debe hacer frente a un drama familiar que en ocasiones se complica por la dificultad de acceso al tratamiento. Ante un diagnóstico que puede confirmarse mediante una biopsia muscular y un test genético y que arranca en adultos con un cansancio extremo, una dificultad creciente para andar o realizar esfuerzos simples y progresivas complicaciones cardiorrespiratorias, el único tratamiento disponible es el suministro de la proteína deficitaria, la amilasa lisosomal ácida. Con ella se logra degradar el glucógeno acumulado en el músculo pero, al no superar la barrera hematoencefálica, señala Jordi Duran, no puede actuar sobre las neuronas motoras.

El tratamiento logra atenuar los efectos de la enfermedad en más del 80% de los casos tratados, indica Francesc Cayuela. El índice baja hasta poco más del 50% en España sin que el presidente de la Asociación Española de Enfermos de Glucogenosis sea capaz de dar con una explicación convincente, puesto que no hay datos epidemiológicos relevantes que confirmen teoría alguna.

Las características de la enfermedad, sin embargo, junto con su baja incidencia, podrían ser las claves de lo que podría considerarse un infradiagnóstico. Si a ello se le añaden el elevado coste del tratamiento, que fácilmente puede situarse por encima de los cien mil euros, y las restricciones del sistema sanitario español, podríamos estar ante la clave. "No quiero ni pensar que pueda ser debido a esta causa”, responde Cayuela, quien, no obstante, admite que su asociación ha tenido que mediar legalmente para que diagnóstico y tratamiento para algunos enfermos fueran tramitados.